Para un corazón dañado por una arteria bloqueada, el momento es importante. También lo es el acceso. Eso es lo que hace destacar un nuevo tratamiento experimental: en lugar de ser administrado directamente al corazón, se inyecta en el músculo, donde induce al cuerpo a producir una hormona protectora del corazón durante semanas.
En un estudio publicado enCiencia, los investigadores informaron que una sola inyección intramuscular ayudó a los ratones y cerdos a recuperarse después de un infarto de miocardio, o ataque al corazón. El tratamiento utiliza ARN autoperpetuante empaquetado en nanopartículas lipídicas, un sistema diseñado para hacer que las células produzcan un molécula terapéutica durante más tiempo que el ARN mensajero convencional.
“Esto se trata de ayudar al corazón a acceder a sus propios mecanismos de curación”, dijo el Dr. Ke Huang, profesor asistente en elColegio de Farmacia Irma Lerma Rangel de Texas A&My coautor del estudio.
Una hormona que el corazón herido ya conoce
La terapia se centra en la ANP, que significa péptido natriurético atrial, una hormona involucrada en la homeostasis cardiovascular. Después de un infarto de miocardio, el cuerpo eleva naturalmente los niveles de ANP, pero el corazón adulto no parece producir suficiente para impulsar una reparación fuerte.
Los investigadores rastrearon parte de esa idea en un sorprendente contraste entre ratones recién nacidos y adultos. Tres días después de un infarto de miocardio,Nppa, el gen que codifica la pro-ANP, aumentó aproximadamente 10 veces en corazones adultos pero más de 25 veces en corazones neonatales. Cuando el equipo eliminóNppaen ratones neonatales, la función cardíaca empeoró. El fracción de eyección del ventrículo izquierdo cayó de aproximadamente un 60% a menos del 40%, yfibrosisaumentado.
Eso sugirió que el ANP no solo estaba presente durante la recuperación. Estaba realizando un trabajo útil.
Es esencialmente un impulso al propio sistema de defensa del corazón”, dijo Huang. “El cuerpo ya utiliza la ANP como una herramienta de protección. Solo estamos ayudándolo a producir suficiente cantidad para tener importancia durante una ventana crítica de curación.
¿Por qué la inyección dura más
El nuevo tratamiento lleva instrucciones para elNppagen en ARN autoperpetuante, o saRNA. A diferencia del ARN mensajero estándar, el saRNA puede copiarse brevemente a sí mismo dentro de las células, lo que extiende el tiempo durante el cual se produce la proteína objetivo. En este caso, el ARN fue empaquetado en nanopartículas lipídicas e inyectado en músculo.
En ratones, los investigadores compararon intravenosa,subcutáneo, y administración intramuscular. La inyección intravenosa no logró producir una expresión detectable. La inyección intramuscular fue la que mejor funcionó y mantuvo la actividad del reportero durante al menos cuatro semanas. La expresión se mantuvo confinada a los músculos de la extremidad posterior inyectada, sin fuga detectable hacia órganos principales como el hígado o el bazo.
Una vez producida en el músculo, la pro-ANP entró a la sangre. El corazón luego la convirtió en ANP activa mediante una proteasa llamada corina, que el equipo encontró que estaba fuertemente enriquecida en el corazón, especialmente en las células musculares cardíacas.
Esta tecnología nos da un método más eficiente para ayudar al cuerpo a producir lo que necesita, cuando lo necesita”, dijo Huang. “Una sola dosis puede crear un efecto sostenido, y eso es algo que simplemente no podíamos lograr con enfoques anteriores.
Mejor bombeo, menos cicatrices
En un modelo de ratón de infarto agudo de miocardio, los animales recibieron la inyección el mismo día de la ligadura de la arteria descendente anterior. Para el día 28, los corazones tratados funcionaron mucho mejor que los controles. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo alcanzó el 40% en el grupo tratado, en comparación con aproximadamente el 20% en los ratones que recibieron sales fosfato o nanopartículas de RNA de control.
Los ratones tratados también tenían una capa más gruesaparedes ventriculares, menor dilatación de la cámara, infartos más pequeños y menos fibrosis. Esos beneficios se observaron en ratones machos y hembras. Una sola dosis de no replicantes convencionalesNppaEl ARNm no produjo el mismo efecto cardioprotector, lo que subrayó el valor de la plataforma de amplificación autónoma.
El equipo también probó la terapia bajo condiciones más duras. Mejoró los resultados en ratones ancianos, en un modelo de aterosclerosis usandoAporatones knockout en una dieta occidental, en un modelo de síndrome metabólico diseñado para imitar la diabetes tipo 2, y en un modelo de isquemia-reperfusión que refleja la revascularización clínica.
El tratamiento tardío aún fue útil, aunque en menor medida. Cuando la inyección se administró siete días después del infarto de miocardio, el fracción de eyección mejoró del 25% aproximadamente antes del tratamiento al 35% a 40%, y el área de cicatriz disminuyó. Sin embargo, los análisis de deformación no mostraron una recuperación significativa de las anomalías de deformación ventricular izquierda, lo que sugiere que permaneció algún riesgo a largo plazo.
Una oración destaca aquí: el tratamiento anterior fue más efectivo.
Qué estaban haciendo las células de manera diferente
Secuenciación de ARN de una sola célula de más de 21.000 núcleos de tejido cardíaco de ratón sugirió que la terapia reestructuró el entorno cardíaco en lugar de actuar solo sobre un tipo celular. Parecía preservar los miocardiocitos y las células endoteliales, limitar la expansión de los fibroblastos y cambiar la señalización en las células Npr1 positivas hacia un estado más reparador.
Los corazones tratados mostraron una mayor actividad de la vía cGMP-PKG, marcadores aumentados vinculados a la proliferación de miocardiocitos y un menor número de positivos para periostinafibroblastosasociada con la fibrosis. Los investigadores también encontraron una menor expresión de varios ligandos profibroticos en el grupo tratado.
Nuestro objetivo es proteger el corazón justo cuando es más vulnerable”, dijo Huang. “Si podemos aliviar ese estrés inicial y apoyar la reparación, podríamos cambiar la trayectoria de recuperación de los pacientes.
El camino hacia los pacientes aún es largo
El trabajo contó con colaboradores de la Universidad de Texas A&M,Universidad de Columbia, y elUniversidad de OxfordEn cerdos, una sola inyección después de la lesión por isquemia-reperfusión elevó los niveles de ANP, mejoró el fracción de eyección, normalizó el espesor de la pared y redujo la fibrosis al día 28.
Sin embargo, esto no es una terapia lista para usar. El estudio se realizó en animales, no en humanos. La inyección causó una pérdida de peso transitoria en los ratones durante la primera semana, y las citoquinas inflamatorias aumentaron bruscamente en el tejido muscular dentro de las 24 horas, aunque los aumentos sistémicos fueron más limitados. Los autores también señalan que las respuestas inmunes innatas a la saRNA necesitarán una cuidadosa evaluación de seguridad antes de cualquier traducción clínica.
Implicaciones prácticas de la investigación
Si el enfoque se mantiene válido en estudios futuros, podría ofrecer una forma más sencilla de administrar tratamiento protector del corazón después de un infarto sin inyectar directamente el corazón.
Eso importa porque el estándaradministración intramusculares más fácil de administrar, menos invasivo y podría adaptarse mejor a la atención real que los procedimientos que requieren acceso directo al corazón.
Por ahora, el hallazgo se debe ver como un estudio prometedor en animales que apunta hacia una forma más práctica de terapia regenerativa para el corazón, no como un tratamiento listo para los pacientes.
Los resultados de la investigación están disponibles en línea en la revistaCiencia.
La historia original “Inyección intramuscular revolucionaria acelera la recuperación tras un infarto”se publica en The Brighter Side of News.
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